28. Februar 2017 Alternativer Therapieansatz für Fettspeicherkrankheit

Entdeckung von Entzündungsforschern aus Cincinnati und Lübeck könnte auch für die Entstehung anderer Fettspeicherkrankheiten von Bedeutung sein. Entzündungsforscher aus Cincinnati (USA) und Lübeck haben eine überraschende Stoffwechselwirkung des Komplementsystems aufgedeckt, die einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung der häufigsten Fettspeicherkrankheit Morbus Gaucher eröffnet. Die Ergebnisse wurden jetzt in der renommierten Fachzeitschrift Nature veröffentlicht. Die Untersuchungen wurden auf der amerikanischen Seite von Dr. Manoj Pandey und Prof. Greg Grabowski und auf Lübecker Seite von Prof. Jörg Köhl vom Institut für Systemische Entzündungsforschung geleitet. Die Forschungsarbeiten sind assoziiert mit dem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft finanzierten Internationalen Graduiertenkolleg 1911 "Immunoregulation of Inflammation in Allergy and Infection" (Sprecher Prof. Jörg Köhl) und dem Exzellenzcluster 306 "Inflammation at Interfaces". Morbus Gaucher ist eine seltene, erbliche Fettspeicherkrankheit. Bisher war man davon ausgegangen, dass die Erkrankung ursächlich nur durch den genetisch bedingten Mangel des lysosomalen Enzyms ß-Glukozerebrosidase verursacht wird, das die Substanz Glukosylceramid in den Zuckerbestandteil Glukose und den Fettanteil Ceramid spaltet. Durch diesen Enzymmangel kommt es zur Anreicherung des nicht abgebauten Glukosylceramids in verschiedenen Immunzellen, vorzugsweise Makrophagen. Die geschwollenen Zellen, sogenannte Gaucher-Zellen, akkumulieren in Lunge, Milz, Leber und Knochenmark, setzen große Mengen an Entzündungsmediatoren frei und führen in der Folge zur Gaucher-Erkrankung. In der nun in Nature publizierten Arbeit konnten die Wissenschaftler zeigen, dass sowohl in Mäusen mit einem Defekt der ß-Glukozerebrosidase als auch in Patienten mit Morbus Gaucher Antikörper gebildet werden, die spezifisch mit dem aus den Immunzellen freigesetzten Glukosylceramid reagieren und Immunkomplexe bilden. Diese Immunkomplexe aktivieren das Komplementsystem und führen zur Freisetzung des Komplement-Spaltproduktes C5a. Wie die Forscher herausfanden, übt dieses C5a eine Schlüsselfunktion bei der Entwicklung des Morbus Gaucher aus. Es induziert das Enzym Ceramid-Glucosyltransferase, welches den Zusammenbau von Glukose und Ceramid zu Glukosylceramid katalysiert. Mäuse mit einem Defekt der ß-Glukozerebrosidase, bei denen der Rezeptor für C5a fehlt oder therapeutisch inhibiert wird, entwickeln trotz des Defektes der ß-Glukozerebrosidase keinen Morbus Gaucher. Zurzeit wird die Gaucher Erkrankung durch Enzymersatz oder Substratreduktion therapiert, wodurch viele der klinischen Symptome reduziert werden. Leider zeigen eine Reihe von Patienten trotz Therapie entzündliche Veränderungen und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung bösartiger Tumore und der Parkinson-Krankheit. Die jetzt in Nature vorgestellten Daten wecken die Hoffnung, dass die gezielte Komplement-Blockade nicht nur die Anreicherung von Glukosylceramid in Immunzellen verhindert, sondern auch die Entzündungskaskade unterbricht und damit das Risiko für die Bildung von Tumoren und Morbus Parkinson minimiert. Darüber hinaus könnte der neu entdeckte Mechanismus für die Entwicklung von Morbus Gaucher auch von Bedeutung bei anderen Fettspeicherkrankheiten sein. Publikation: Manoj. K. Pandey, Thomas A. Burrow, Reena Rani, Lisa J. Martin, Kenneth D. Setchell, Mary A. Mckay, Albert F. Magnusen, Wujuan Zhang, Benjamin Liou, Jörg Köhl*, Gregory A. Grabowski*. http://dx.doi.org/10.1038/nature21368 Complement drives glucosylceramide accumulation and tissue inflammation in Gaucher Disease. Nature, published online first February 22, 2017, DOI:10.1038/nature21368 * geteilte Senior-Autorschaft