Forschungsteam arbeitet an einer Weiterentwicklung von Brec1 in Form eines Super-Repressors
Für die Entwicklung einer innovativen Gentherapie, mit der das HIV-Provirus in infizierten Immunzellen inaktiviert werden kann, hat ein Forschungsteam um Dr. Dr. Ulrike Lange, Leiterin der LIV-BMBF-Nachwuchsgruppe Genomik Retroviraler Infektionen, Prof. Priti Kumar von der Yale University und Prof. Melanie Ott von den Gladstone Institutes einen fünfjährigen NIH (National Institutes of Health)-Grant in Höhe von 2,79 Millionen US-Dollar eingeworben. Davon gehen 1,03 Millionen US-Dollar an das Labor von Dr. Dr. Ulrike Lange am Leibniz-Institut für Virologie (LIV).
Trotz der Effektivität der antiretroviralen Therapie (ART) behalten Menschen, die mit HIV leben ein Reservoir an infizierten Zellen mit inaktivem Virus. Eine Unterbrechung der Therapie kann deshalb schnell zu einem Wiederaufleben der Infektion im ganzen Körper führen. Die HIV-Forschung konzentriert sich daher auf mögliche Strategien das Virus-Reservoir zu inaktivieren oder zu eliminieren.
Das kollaborative Forschungsteam verfolgt dieses Ziel durch die Entwicklung einer neuartigen in vivo-Gentherapie, die auf zwei innovativen Ansätzen beruht:
Zum einen wird die HIV-spezifische Designer-DNA-Rekombinase Brec1 eingesetzt. Diese, am LIV und der TU Dresden entwickelte und von PROVIREX vermarktete Technologie, ermöglicht die gezielte Entfernung von HIV-1-Proviren aus dem Genom infizierter Reservoir-Zellen. Das Forschungsteam arbeitet nun an einer Weiterentwicklung von Brec1 in Form eines Super-Repressors, welcher das HIV-1-Provirus nicht entfernt, sondern gezielt durch epigenetische Veränderungen inaktivieren und dadurch stilllegen kann.
Ein zweiter zentraler Punkt ist die Verwendung von neuartigen Capsid-optimierten AAV-Vektoren, die in der in vivo-Gentherapie zur Auslieferung an die Zielzellen verwendet werden. AAV-Vektoren sind für ihre Sicherheit in der klinischen Gentherapie bekannt, jedoch ist ihre zielgerichtete Verabreichung noch zu optimieren. Das Forschungsteam plant die Entwicklung von AVV-Vektoren, die humane T-Zellen und myeloische Zellen in peripheren Geweben sowie im zentralen Nervensystem als HIV-Reservoir-Zellen erreichen können.
„Die Ergebnisse dieses kollaborativen Forschungsprojektes könnten damit den Grundstein für klinische Studien legen und einen wichtigen Schritt darstellen in Richtung einer ART-freien, heilungsähnlichen Therapie für Menschen mit HIV“, erklärt Dr. Dr. Ulrike Lange.
Der Förderzeitraum des Projekts mit dem Titel „Capsid-engineered AAV vectors with Brec1-based gene therapeutics for inactivating the HIV reservoir“ (Award Nummer: R01AI181053) erstreckt sich von Juli 2024 bis Juni 2029.
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